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阿爾茨海默病協會估計，超過 580萬美國人 患有阿爾茨海默病，這個數字到 2040年將翻一番，到2050年每年將花費1萬億美元。目前，一旦阿爾茨海默病發展，就沒有療法可以預防或阻止其進展。這種嚴峻的形勢需要一個解決方案。
各大製藥公司，包括 禮來、輝瑞、默克 和 羅氏，已經花費了數億美元開發和測試藥物。但每個專案都以高度公開和引人注目的方式失敗了。
最近的案例發生在 上個月，渤健的 aducanumab 在 III 期臨床試驗中失敗，這種候選藥物曾被認為是同類最佳。這些失敗讓患者、他們的家人、生物製藥公司和投資者感到失望。到底哪裡出錯了？
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大多數治療阿爾茨海默病的主要候選藥物都是基於一種被稱為 澱粉樣蛋白假說 的理論開發的。β-澱粉樣蛋白是一種蛋白質，由 阿洛伊斯·阿爾茨海默在 1906 年發現。根據這個假說，β-澱粉樣蛋白在大腦中的積累是該病的主要原因。雖然每種候選藥物略有不同，但它們都攻擊 β-澱粉樣蛋白，假設消除這種蛋白質可以治療阿爾茨海默病。但它們全都失敗了。
在花費十年時間鑽探一個最終被證明是枯井的洞之後，我們學到了什麼？最明顯的教訓是，針對 β-澱粉樣蛋白的療法無法治療阿爾茨海默病。還有兩個重要的教訓適用於阿爾茨海默病藥物的開發以及其他方面。首先，要注意趨同。也就是說，當每個人開始以相同的方式思考時，開始問自己為什麼。要麼這是一個既定的事實，要麼人們覺得質疑現狀和“跳出固有思維模式”太冒險了。
就澱粉樣蛋白假說而言，情況屬於後者。研究人員和藥物開發專業人員因堅持澱粉樣蛋白方法而獲得獎勵，而因創新思維而受到懲罰。這種情況發生在所有級別的資助中——聯邦政府、學術界、基金會和行業。
第二個教訓是始終問一個問題：我為什麼是錯的？偉大的研究人員和偉大的臨床醫生都以相同的方式處理每個問題。事實如何符合問題，解決方案是什麼，以及我的結論為什麼是錯誤的？質疑和反覆檢查你的結論，拼命證明你是錯誤的意願，造就了偉大的科學家和臨床醫生。
在我作為移植外科醫生的前世中，我一直生活在腦海中那個聲音的陪伴下，那個聲音問“為什麼你的診斷是錯誤的，你遺漏了什麼？” 那個小小的聲音讓我成為了一名更好的醫生。
目前尚不清楚澱粉樣蛋白假說究竟是如何成為主導理論的。阿爾茨海默教授最初對這種蛋白質的描述只是一種觀察。到了 20 世紀 80 年代末和 90 年代初，β-澱粉樣蛋白與阿爾茨海默病之間的遺傳聯絡 的發現導致人們假設 β-澱粉樣蛋白是阿爾茨海默病的原因。
澱粉樣蛋白從疾病的生物標誌物變成了疾病的原因。即使資料匱乏，它也成為了一種事實。這些誤解仍在繼續——甚至用於支援這一假說的阿爾茨海默病動物模型本身也存在缺陷；這些小鼠經過基因改造以過度表達 β-澱粉樣蛋白。
澱粉樣蛋白假說的主導地位導致替代想法被忽視。事後看來，這種信心似乎被錯放了。然而，最近專注於澱粉樣蛋白假說的試驗的失敗為阿爾茨海默病治療的新方法打開了大門。
其中一個主要觀點是，阿爾茨海默病是一種由神經炎症引起的免疫疾病。神經炎症是大腦的慢性炎症，這是一種持續的異常免疫反應，對大腦有害。神經炎症是由 駐留在腦內的特殊免疫細胞，稱為小膠質細胞 引起的。
啟用的小膠質細胞分泌蛋白質，殺死神經細胞，並導致神經細胞停止相互交流——稱為突觸功能障礙。腦細胞減少和腦細胞之間溝通不良導致認知能力下降，這是阿爾茨海默病的標誌。動物研究 表明，關閉小膠質細胞會減少神經炎症，從而使大腦的神經細胞得以存活和繁榮。
患有糖尿病、吸菸或患有類風溼性關節炎等慢性炎症性疾病的患者患 阿爾茨海默病的風險增加。阿爾茨海默病的最大風險是衰老——而衰老會導致慢性炎症。慢性炎症並非起源於大腦。也就是說，外周炎症會導致中樞炎症。解決阿爾茨海默病的一個重要新思路是治療外周慢性炎症以預防神經炎症。
目前，尚無藥物獲批用於治療神經炎症，但有幾種藥物正在開發中並正在進行臨床試驗。我們的候選藥物 XPro1595 靶向慢性炎症以治療阿爾茨海默病，目前正在進行 I 期臨床試驗。其他正在開發中用於治療阿爾茨海默病患者炎症的藥物示例包括 NP001 和 GC021109；每種藥物都有其獨特的方法。
現實情況是，阿爾茨海默病可能會有不止一種有效的治療方法。只有當我們創新，當我們抓住機會時，它們才會被發現、開發和推向市場——不是以患者的生命為代價，而是以我們的想法為代價。我們必須準備好犯錯——對於每一個正確的想法，都有幾十個錯誤的想法。我們越快到達那裡——我們越快忠實地遵循資料——我們就越能更快地開始幫助患者。在病床旁有所作為是唯一重要的事情。