本文發表於《大眾科學》的前部落格網路，反映了作者的觀點，不一定反映《大眾科學》的觀點
隨機、安慰劑對照臨床試驗長期以來一直是藥物審批的黃金標準。患者被隨機分配到藥物組或安慰劑組，兩組之間的比較可以為食品和藥物管理局 (FDA)、製藥公司、醫生和患者提供有意義的資料，以瞭解感知的藥物效果（或安全訊號）是來自藥物還是安慰劑效應的結果。雖然這種藥物審批方法無疑是好的，而且通常是最好的，但它對所有患者都是最優的嗎？特別是，對於患有罕見且使人衰弱的疾病且缺乏合理治療方案的兒童（和家庭）來說，它是最優的嗎？
你們中的許多人會回答“是”。 也許您認為，患有罕見且使人衰弱的疾病的兒童是最脆弱、最值得保護的。 這些兒童的父母也最容易受到安慰劑效應的影響，並且在面對奇蹟療法的說法時最感到無助。 您可能會說，這些患者和家庭，或許比所有其他人都更需要 FDA 的充分監管力量來保護他們免受制藥公司的侵害。
但是，如果我告訴您還有另一種方法，一種可以讓患者擁有更多自主權並加速突破性藥物部署的方法呢？ 我希望您能想象，這樣一條途徑不僅應該是可能的，而且在某些情況下，還會是合乎倫理的選擇。 這些情況將包括將已批准的藥物從一種適應症重新用於另一種適應症。
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或許其他特殊情況會是罕見疾病、兒童或幾乎沒有治療選擇的嚴峻醫療狀況。 我認為，道德上有義務建立這樣一條途徑，我敦促 FDA 和製藥公司共同努力，建立一條允許特殊患者群體在特殊情況下加速獲得 21 世紀療法的途徑。
我的兒子就屬於這樣一個特殊群體，我領導了一個由少數家庭組成的小組，觀察、記錄和發表了我們的普拉德-威利綜合徵 (PWS) 患兒的病情改善情況。 這些改善對於這種罕見疾病來說是前所未有的，我提出的途徑將承認我們這個小群體的經驗，並將像我兒子這樣的患者置於藥物審批過程的中心。 這種方法將加速批准那些看起來安全有效的療法，並提高像我兒子這樣的患者能夠活過 21 世紀的可能性。
特別是，我敦促 FDA 與已獲得新藥 匹託利嗪 許可的製藥公司合作，利用我們已發表的真實世界患者體驗資料，建立一條替代途徑，使該製藥公司能夠將其標籤從嗜睡症的第一適應症擴充套件到 PWS 的第二適應症。
我如何走到今天
我的觀點來自於我作為科學家和罕見病患兒母親的經歷。 我在麥卡萊斯特學院這所小型文理學院開始了我的生物學正規培訓，在那裡我愛上了科學過程，並熟練地討論正規化轉變和科學爆發。 我對巴斯德的故事非常著迷，他透過給一個註定要死去的孩子接種未經測試的疫苗，證明了狂犬病疫苗的功效。 他這樣做是為了回應一位母親拯救她兒子生命的請求。
大學畢業後，我繼續在西北大學醫學院獲得了免疫學博士學位。 我的論文工作是神經免疫學，博士後工作是細胞免疫學。 雖然我從未失去對實驗工作的熱愛，但我選擇離開實驗室，待在家裡撫養我的孩子。
雖然我懷念科學，但我開始了醫療撰稿人的職業生涯，這是一份我可以在家完成的工作。 我報道了醫學研究的漸進式步驟、零星的爭議，以及偶爾的突破。 我很高興寫到一位治療一位因黃斑變性而失明的患者的叛逆眼科醫生，他採用了一種新型療法。 這位醫生認為這位患者的病情已無望，因此根據科學直覺採取了行動。 他將一種癌症藥物，即血管內皮生長因子 A 抗體，注射到患者的眼睛中。 患者恢復了視力，與年齡相關的黃斑變性的治療也因此永遠改變。
我採訪科學家和醫生，撰寫關於醫學研究的文章，並撫養孩子。 我有兩個漂亮健康的女兒，然後是一個患有罕見疾病 PWS 的漂亮兒子。 PWS 主要被稱為內分泌疾病，因為它具有食慾亢進（持續進食）和肥胖的標誌性特徵。
我的兒子出生後，我沉浸在 PWS 的世界中。 我仔細觀察我的兒子； 我閱讀醫學文獻； 我加入了 PWS 媽媽部落，這個部落最初是在郵件列表上形成的，然後在 Facebook 上形成。 隨著我的觀察、閱讀和分享，我逐漸將 PWS 視為一種神經系統疾病——最好用神經系統補充劑和生酮飲食治療的疾病。
透過這種新穎的方法，我的兒子情況良好。 然而，當他 11 歲時，我們的世界停止了，因為他經歷了一場類似嚴重猝倒症的危機，並且多次在痛苦的幾分鐘內失去反應。 我潛心研究醫學文獻，發現了一種在歐洲被推薦批准用於治療嗜睡症的藥物。 這種首創藥物尚未在世界任何地方獲得批准，但正在針對許多不同的終點進行研究。 我閱讀了小鼠研究和人體研究，總而言之，這些資料似乎非常適合 PWS。 唯一真正的脫節是，它需要將 PWS 視為一種神經系統疾病，而不是內分泌疾病。
當然，作為一種新藥，匹託利嗪缺乏評估其安全性和有效性的長期人體研究。 儘管如此，匹託利嗪具有良好的安全性。 它是治療嗜睡症的有效藥物，並且已被證明具有使睡眠-覺醒狀態正常化的能力，因此它被 FDA 授予突破性藥物資格，用於治療嗜睡症。 匹託利嗪還可能影響與 PWS 相關的許多其他問題，例如飢餓、認知和肌肉張力。 出於所有這些原因，我和我的丈夫聯絡了我們的兒科醫生和內分泌科醫生，尋求幫助獲取匹託利嗪。 我們的兒子對匹託利嗪的反應非常出色，我們看到了一個在匹託利嗪出現之前不可能實現的未來。
為了進一步評估匹託利嗪的益處，我們與一位精通技術的 PWS 媽媽合作成立了 Chion 基金會，並招募了想要嘗試該藥物的 PWS 家庭。 我們透過 FDA 酌情允許的個人進口方式將該藥物帶到美國，並眾包了我們的患者體驗資料。 這些盡職盡責的家庭為這種藥物支付了大量資金，並報告了他們的體驗，無論好壞。 上個月，我們在醫學文獻中以臨床小故事的形式發表了這些新穎的結果，並且我們在美國神經病學學會年會和全國 SLEEP 會議上介紹了我們的發現。 我們現在擁有 10 名年齡在 2 歲至 16 歲的 PWS 兒童的多年資料。
大約在我們發現匹託利嗪並開始系統地記錄我們的患者體驗的同時，美國國會頒佈了《21 世紀治癒法案》。 該法案責成 FDA 制定一項計劃，以評估真實世界證據（即，臨床研究環境之外的多種醫療保健資訊來源，包括患者體驗資料）在醫療產品開發中的應用。 患者體驗資料的指定用途之一是為已批准藥物的標籤新增適應症。
FDA 已響應國會的授權，制定了真實世界證據使用框架，以及一些關於以患者為中心的藥物開發的初步指南。 我們收集資料是為了響應並符合人們日益認識到的，真實世界資料應該在藥物審批過程中發揮作用的這一認識。
我們對匹託利嗪和 PWS 瞭解多少？
在 PWS 兒童中（基於最初的 10 個樣本），匹託利嗪可使睡眠-覺醒狀態正常化，改善認知，並且似乎可以使兒童與食物的關係正常化。 它具有良好的耐受性，10 個兒童中只有 1 個因煩躁和行為問題而不得不停止用藥。 這些問題在孩子停止服用匹託利嗪後很快恢復到基線水平。
一家制藥公司已獲得匹託利嗪的許可，將其引入美國，並且很可能在今年秋季獲得批准用於治療成人嗜睡症。 在歐洲，針對兒童的相同用途的研究正在進行中。 該製藥公司已表示願意開始 PWS 的臨床試驗。
患者體驗資料的重要性
不幸的是，雖然利益相關者一致認為應該使用患者體驗資料，但在將其納入藥物審批過程方面幾乎沒有先例。 因此，我們現在的情況是：我們收集了資料； 我們發表了資料； 但我們沒有直接使用這些資料來改善我們人群獲得匹託利嗪的途徑。 因此，我們的經驗證明了《21 世紀治癒法案》的意圖與當前藥物審批過程的現實之間存在巨大障礙。
然而，我們繼續收集從匹託利嗪中獲益的 PWS 兒童的患者報告結局。 每週，隨著匹託利嗪益處的訊息傳播開來，新的患者要求他們的醫生開處方，並聯系 Chion 基金會，尋求關於如何為他們的孩子獲取匹託利嗪的建議。 對於許多家庭來說，匹託利嗪的費用是一個難以逾越的障礙。
儘管如此，這些家庭開始收集基線資料，希望一旦 FDA 批准匹託利嗪用於嗜睡症，他們的保險公司將支付 PWS 的費用，並且他們可以將自己的經驗貢獻於對匹託利嗪作為 PWS 治療作用的整體理解。 他們將資料輸入 TREND Community 資料收集平臺，這是一個線上平臺，旨在響應《21 世紀治癒法案》擴充套件的以患者為中心的藥物開發倡議，以系統地收集患者體驗資料。
TREND Community 上的每一個額外的聲音都放大了這一資訊：匹託利嗪使睡眠-覺醒狀態正常化，改善認知，並改善與食物的關係。 這些效果轉化為改善的生活質量，不僅對我們的 PWS 兒童，而且對他們的兄弟姐妹和我們作為照顧者也是如此。 FDA 和製藥公司瞭解我們的患者體驗資料。 他們一直持接受態度並給予鼓勵。 然而，他們的興趣和參與是值得讚賞的，但這還不夠。
建立新的審批途徑
儘管人們對真實世界證據充滿熱情，但患者仍然需要排隊多年等待臨床試驗的展開。 或者更確切地說，是一些患者這樣做。 大多數家庭會找到獲取匹託利嗪的方法，包括一旦獲得批准，就轉向保險公司，希望保險公司能夠支付匹託利嗪的費用，並讓他們親身看看匹託利嗪是否可以幫助他們的孩子。 目前的現實是，當他們這樣做時，我們在 Chion 基金會將繼續作為志願者工作，從那些慷慨捐出時間來記錄他們使用匹託利嗪的體驗的家庭那裡收集患者體驗資料（包括正面和負面資料）。 不幸的是，就目前情況而言，資源不足的父母（那些貧困、健康保險不足等的人）將無法獲得匹託利嗪。
既然我們知道，一旦匹託利嗪在美國上市，PWS 患者將嘗試獲取該藥物，我們要求製藥公司和 FDA 共同努力，承擔起我們作為志願者正在履行的角色。 實現這一目標的一種方法是，製藥公司不要進行隨機、對照和規定性的臨床試驗，而是進行一項開放標籤的訪問研究，旨在收集關於年齡在 2 歲（我們佇列中最年幼的孩子的年齡）及以上的 PWS 患者的有效性和安全性資料。
這將意味著，想要為我們的患者群體開具匹託利嗪處方的醫生將註冊該計劃，並按照方案報告資料（包括有效性和不良事件）。 該方案將提出治療指南，但與傳統的臨床研究不同，藥物的給藥將不是盲法的，並且不會有安慰劑。 所有患者都將免費獲得匹託利嗪。
處方醫生將對患者保持首要忠誠，匹託利嗪的劑量將根據每位患者對藥物的反應來確定。 資料和患者反應將作為開放標籤訪問計劃的一部分報告給 FDA 和製藥公司。 患者可以隨時以任何理由退出該計劃。
製藥公司可能會接受這個想法。 開放訪問計劃將具有促進快速加入方案和自由探索更多終點的優勢。 然而，在這樣一個計劃中招募罕見病患者幾乎肯定意味著，製藥公司將沒有足夠的未接受過治療的患者來參加隨機臨床試驗。 因此，接受開放訪問途徑將意味著拒絕傳統的臨床試驗途徑。 因此，製藥公司需要 FDA 的保證，即根據開放訪問方案收集的資料可以為已批准藥物新增第二種適應症奠定基礎。
我相信，FDA 最終將確定一條利用患者體驗資料進行藥物審批的途徑。 我也相信，將匹託利嗪用作 PWS 的治療方法是此途徑示範專案的理想候選者。 它具有幾個優勢：它是安全的； 它不會成癮； 而且，根據我們的經驗，它似乎具有很大的治療效果。 與所有罕見疾病一樣，招募 PWS 隨機臨床試驗的參與者將具有挑戰性，而開放訪問方案為加速獲得有希望且急需的療法提供了一種更有效的方法。
此外，由於 PWS 影響諸多問題（認知、發育、行為和生理），任何一個領域的改善都有可能改變孩子和孩子家庭的生活軌跡。 最後，醫生在美國和歐洲都有成功地為兒童開具這種藥物的經驗。
然而，開放訪問的藥物審批途徑將需要重新思考 FDA 如何評估特定適應症藥物使用的一些關鍵方面。 例如，通常情況下，藥物是根據劑量-反應曲線獲得批准的。 臨床試驗方案通常規定劑量，但實際上並不知道個體患者對劑量的反應。 開放訪問方法將意味著，將使用以患者為中心的方式確定劑量的方案來收集資料。
此外，雖然有可能始終如一地測量整個童年時期的過度白天嗜睡，並將其用作療效終點，但其他終點，如照顧者負擔或臨床總體印象臨床症狀改善，可能更有效地捕捉患者體驗。 使用這些終點將是對我們已發表的真實世界患者體驗資料的認可。 這也將是對服用匹託利嗪的 PWS 兒童的症狀正在全球範圍內得到改善的認可，這超出了我們作為父母所能相信的程度。
合乎倫理的解決方案
因此，我建議，對於 PWS 家庭面臨的問題，符合《21 世紀治癒法案》的合乎倫理的解決方案是，FDA 明確一條涉及真實世界患者體驗資料的藥物審批途徑。 這樣一條途徑可以採取開放訪問方案的形式，該方案從為 2 歲及以上 PWS 患者開具匹託利嗪處方的醫生那裡收集資料。 我承認，將匹託利嗪推向美國市場的製藥公司將承擔成為第一個探索這樣一條途徑的風險。 然而，這種風險可能會挽救金錢、生命和家庭。 我還要指出，PWS 患者已經部分承擔了這種風險，他們有系統地收集和發表了他們的資料。
罕見病患者和照顧者生活在一種難以向科學家以及傳統藥物開發和審批途徑中的人員描述的緊迫感中。 我們作為患者和父母，只能扮演那位將受傷的兒子從阿爾薩斯農村帶到巴黎尋找巴斯德的母親的角色。 我們可以帶來患者，我們可以懇求，但最終科學家、醫生以及現在的監管機構必須幫助我們找到獲得藥物的途徑。