本文發表於《大眾科學》的前部落格網路，反映了作者的觀點，不一定代表《大眾科學》的觀點。
我最初於2006年3月19日在部落格上發表了這篇文章。
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在名為“醫學假設”的（臭名昭著的）期刊中，Kumar和Sharma [1] 提出，患有時差的旅行者可能更容易感染瘧疾。他們寫道
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跨越多個時區的快速旅行會導致一系列症狀，俗稱“時差”，這主要是由於旅行者的生物鐘與外部週期性環境的時間不匹配造成的。經常看到，與當地居民相比，患有時差的個人在前往瘧疾流行地區探親訪友時，更容易感染瘧疾。因此，探索遊客瘧疾感染易感性增加是否與他們的時差狀態有關將是很有趣的。
確實是一個有趣的假設。 當然，旅行者可能也比當地人更缺乏對瘧疾的抵抗力，或者不太可能擁有有助於避免蚊蟲叮咬的生活方式和行為模式，而這對當地人來說可能是“第二天性”。 他們繼續說道
對蚊蟲叮咬有中度至重度皮膚反應的個體在很大程度上可以免受蚊媒瘧疾的侵害，因為瘙癢會提醒個體注意蚊蟲叮咬，並使其做好必要的預防措施以防止蚊蟲叮咬。 個體的瘙癢遵循晝夜節律模式，午夜時分比中午時分高出約一百倍。 瘙癢敏感性提高一百倍被認為是預防蚊蟲叮咬的關鍵措施，因為這與雌性按蚊蚊子的午夜飛行活動高峰期相吻合，雌性按蚊在傍晚交配高峰期後吸食宿主的血液以繁殖後代。 通常，居住在流行地區的個人的每日瘙癢敏感性高峰期與雌性按蚊蚊子的叮咬高峰期重疊。 因此，他們受到相對較好的保護，免受瘧疾感染。
有趣的想法：如果您在沒有蚊子飛行的時候對叮咬敏感，而在蚊子飛行的時候對叮咬不敏感，您可能無法及時拍死蚊子以阻止瘧原蟲注入您的血液。 此外，患有時差的個體可能會在夜間出現體溫高峰。 蚊子會追蹤受害者的體溫等。 因此，患有時差的個體在午夜可能比周圍的當地人更溫暖，因此對蚊子更具吸引力。
另一方面，從不同時區前往流行地區的個人，尤其是在最初的幾天內處於時差狀態，他們的保護性每日行為瘙癢敏感性高峰期與雌性蚊子的叮咬高峰期不同步。 因此，與居民相比，這些人患瘧疾的風險更高。 因此，從時間生物學的角度來看，人們認為可以透過適當調整調節瘙癢敏感性的生物鐘以適應週期性環境來預防瘧疾。 我們希望時間生物學的最新進展將幫助我們預測在新環境中必要的調整程度，這對於保護患有時差的旅行者前往流行地區免受瘧疾侵害至關重要。 除了瘧疾抗生素預防外，一些針對瘧疾的保護性時間療法程式，如褪黑素給藥、光療、計劃性體育鍛煉、在無媒介傳播時間內最大程度地暴露於新環境、社互動動和適當的飲食習慣，是為前往瘧疾流行地區的旅行者推薦的一些預防措施。
聽起來是不錯的建議，儘管褪黑素的給藥始終是一個棘手的問題。 然而，這個假設讓我的思緒飛揚，我也提出了一些自己的假設。 然而，區分關於時差和瘧疾之間假定聯絡的不同型別的假設非常重要。 他們認為時差可能
1) 影響瘧疾感染的速率/難易程度，
2) 影響感染個體的瘧疾症狀，
3) 影響身體抵抗感染的能力，
4) 影響治療的有效性，以及
5) 影響感染個體將疾病傳播給其他人的可能性。
Kumar/Sharma 假設顯然屬於第 1 類。 我將更多地關注其他型別的假設——那些適用於已經感染的個體的假設。 為此，讓我們首先快速瞭解瘧疾的基本生物學。
瘧疾是由瘧原蟲屬中的一種原生生物引起的。 雖然惡性瘧原蟲是最常見的物種，但其他三四種物種也是人類瘧疾的病因，還有數十種其他物種會導致其他動物（包括哺乳動物、鳥類和爬行動物）患上瘧疾或類似瘧疾的疾病。
瘧原蟲通過幾種按蚊屬蚊子的叮咬傳播。 一旦注入最終宿主（例如，人類），瘧原蟲會在皮膚中停留數小時，然後遷移到淋巴結、脾臟和肝臟，在那裡它們經歷多次轉化。 最終階段——配子體——遷移到紅細胞中。 在每個紅細胞內部，可以發現大量瘧原蟲，它們在那裡躲避宿主的免疫系統。 整個生命週期持續數天，甚至數週才能完成。
所有瘧原蟲同時從紅細胞中爆裂而出。 大量瘧原蟲突然釋放到血液中，壓倒了宿主的免疫系統，使瘧原蟲能夠在相當長的時間內毫髮無損地存活下來。 這段時間足以讓它們侵入皮膚中的血管，如果它們幸運的話，蚊子會叮咬，瘧原蟲可以再次侵入蚊子並尋找下一個宿主。
紅細胞的爆裂會引發高燒和出汗。 高溫、高二氧化碳以及汗液中存在的一些氣味 [2] 都對蚊子非常有吸引力，增加了宿主被叮咬的可能性。 在某些瘧原蟲物種（如惡性瘧原蟲）中，紅細胞的爆裂發生在每晚。 在某些瘧原蟲物種中，由此引起的發燒每兩晚發生一次，而在某些物種中每四晚發生一次（很少有三晚），分別引起間日瘧和三日瘧。 間日瘧和三日瘧用氯喹治療，而惡性瘧疾用奎寧、甲氟喹或滷泛群治療。
顯然，從瘧原蟲的角度來看，時機至關重要。 首先，同步爆發很重要。 然而，隱藏在紅細胞內的瘧原蟲無法相互溝通。 其次，重要的是將爆發時間安排在最大程度地提高蚊子捕獲一些配子體的機率的時間。 因此，爆發必須發生在蚊子最活躍地覓食血液的時間。
瘧原蟲如何解決時間問題？ 這就是時間生物學發揮作用的地方 [3,4,5]。 居住在紅細胞內的瘧原蟲利用宿主產生的時間線索。 更具體地說，它們關注松果體夜間釋放的褪黑素。 白天血液中幾乎檢測不到褪黑素，傍晚時分濃度急劇上升，並在整個夜晚保持高濃度（確切的模式因脊椎動物物種而異），然後在黎明時分再次下降。
瘧原蟲有褪黑素受體 [3]。 有趣的是，與脊椎動物中的核受體褪黑素受體不同，瘧原蟲中的受體是膜受體。 膜受體比核受體快得多，這在必須精確計時生物學事件時非常重要。
然而，瘧原蟲不會在接收到褪黑素訊號後立即破壞紅細胞——對於適應性計時來說，這在傍晚時分太早了，因為蚊子此時仍然忙於尋找配偶和交配。 相反，瘧原蟲使用它們自身的生物鐘來測量爆發的確切時間。
在某種程度上，宿主褪黑素訊號似乎會夾帶（同步）瘧原蟲中的生物鐘，然後瘧原蟲生物鐘確定從紅細胞爆發出來的相位（確切時間）。
不同種類的按蚊，甚至同一物種在地理上不同的種群，其覓食（叮咬）活動的高峰時間也不同。 在每個地理區域，當地種群（或物種）的瘧原蟲都進化出了與當地蚊子相匹配的爆發時間。
現在讓我們介紹另一個參與者。 除了寄生蟲（瘧原蟲）、宿主（脊椎動物，例如人類）和媒介（蚊子）之外，還應考慮捕食者——捕食蚊子的食蟲蝙蝠。 瘧疾文獻傾向於思考計時的方式可以示意性地表示為這樣
有一種假設認為瘧原蟲爆發、人類發燒、蚊子覓食和蝙蝠捕獵都是同步的。 我們已經從瘧原蟲的角度研究了這一點——對於瘧原蟲來說，底線三條是準確的，即寄生蟲、宿主和媒介是同步的，這是具有適應性的。 這也意味著這對人類來說是不適應的。 這對蚊子也是不適應的，如果它們身上攜帶寄生蟲，它們的健康狀況會受到一定程度的影響。
另一方面，如果蝙蝠的捕獵高峰時間與蚊子的覓食高峰時間一致，那麼這對蚊子和瘧原蟲來說是不適應的，對人類和蝙蝠來說是適應的。 這兩個事件越同步，被吃掉的蚊子就越多，因此進入新宿主的瘧原蟲就越少，感染人類的瘧原蟲就越少。
四種物種之間的時間關係動態可以描述為圍繞生物鐘的進化軍備競賽。 雖然一些參與者會試圖透過實現同步來最大化其適應性，但其他參與者會透過避免相互同步來最大化其適應性。 這可以像這樣描繪蝙蝠和蚊子：
在這種情況下，蚊子進化為在夜間較晚的時間覓食，而蝙蝠進化為透過在夜間較晚的時間捕獵來追蹤蚊子。
這可以無休止地來回進行。 但是，這裡有一個很大的“但是”。 這個模型非常過於簡化，因為它只假設了四個參與者，並且每個參與者都絕對忠於其他三個參與者。 但現實世界真的那麼簡單嗎？
瘧原蟲物種具有很強的宿主特異性。 在人體內茁壯成長的物種可能不會在其他動物體內茁壯成長甚至存活，反之亦然。 因此，寄生蟲非常忠於其宿主。 它也完全依賴按蚊——它很可能無法在另一種蚊子體內生存。
通常叮咬人類的蚊子也會很高興地從其他動物身上吸取血液。 這實際上被用作預防技術之一：村莊周圍環繞著滿是牛、羊、山羊、馬、驢或駱駝的田野。 夜晚從樹林裡出來的蚊子首先遇到這些動物，並在遇到人類之前就飽食了血液。 動物本身不會生病。
在我看來，蝙蝠不太可能專門以按蚊為唯一獵物。 如果周圍沒有蚊子，它們會很樂意捕獵其他昆蟲（瘧疾常見的熱帶地區到處都是許多種昆蟲！）。 我認為蝙蝠參與軍備競賽是該假設最薄弱的方面。 以下是理論上可能的四種基本型別的蝙蝠捕獵活動
該假設表明，蝙蝠主要在午夜蚊子最活躍的時候飛行，即蝙蝠是軍備競賽的贏家，而蚊子是輸家 (A)。 如果高峰期在夜間的其他某個時間，則表明蝙蝠參與了軍備競賽，但蚊子目前是贏家 (B)。 這也可能表明蝙蝠非常喜歡其他型別的獵物。 蝙蝠可能整夜都很活躍 (C)，這似乎最有可能。 最後，蝙蝠可能具有雙峰分佈：在夜間早晚進行大量捕獵，並在午夜左右小憩 (D)。
這將表明蚊子在那個危險的世界中找到了它們最佳的時間生態位，即，儘管蝙蝠沒有參與軍備競賽，但蚊子參與了並且因此是贏家，而沒有使蝙蝠成為“輸家”。
真實的故事是什麼？ 我不知道。 顯然，可以監測蝙蝠活動模式 [6,7]，但這仍然需要在瘧疾常見的地區進行。 在美國研究的一些蝙蝠主要遵循上圖中的 C 模式，並且假設所有地方的蝙蝠都具有相似的模式並非牽強附會
按蚊的模式是什麼？ 雖然它們在午夜左右尋找血液，但這並不是它們飛行的唯一時間。
夜晚的大部分早期時間都用於尋找配偶、交配和產卵 [8]。 因此，當它們不積極尋找人類時，它們很容易被蝙蝠捕食。 似乎在熱帶地區，成為晝行性對按蚊來說不是一個好的選擇——也許那裡的鳥類比蝙蝠多，或者鳥類更危險？ 蚊子並非不可能變成晝行性——我們在這裡常見的蚊子——庫蚊——是晨昏性（黎明和黃昏），而亞洲虎蚊是完全晝行性的。
時差如何在這裡發揮作用？ 除了 Kumar 和 Sharma 提出的關於蚊蟲叮咬的瘙癢敏感性被轉移的假設（以及我補充的——溫度節律也被轉移）之外，時差也會產生其他影響。 讓我們看看它可能對已經患有瘧疾的人產生哪些影響（您就會明白為什麼我不得不花費這麼多篇幅來描述上面軍備競賽的所有細節！）。
時差會影響我們身體應對感染的方式嗎？ 在患有時差的人體內，褪黑素的釋放沒有清晰而明顯的節律。 白天任何時候都會合成和分泌一定量的褪黑素。 這意味著瘧原蟲失去了它的時間錨點——沒有訊號可用於確定紅細胞爆發的時間。 因此，配子體將在隨機時間爆發——一個細胞現在爆發，另一個細胞在一小時後爆發，另一個細胞在明天爆發。 不再有數量上的安全——人類免疫系統現在完全能夠處理迴圈中的所有瘧原蟲。 當然，患有時差的人的免疫系統本身可能會受到一定程度的損害。
時差會影響瘧疾的症狀表現方式嗎？ 瘧原蟲的非同步爆發也意味著午夜不會突然發高燒。 相反，人們可能會預期持續的低燒。 夜間發高燒是瘧疾的重要症狀。 一位患有持續低燒的患者的醫生會懷疑是瘧疾嗎？
尤其是在一個沒有瘧疾的國家，並且患者從熱帶旅行回家並因回程而患上時差的醫生。
時差會影響藥物治療的有效性嗎？ 我不瞭解抗瘧藥物的工作原理的細節，所以如果我搞錯了，請務必告訴我。 如果任何時候迴圈中的瘧原蟲數量都相對較少，並且如果肝臟對藥物的酶促破壞以恆定的低速率執行（而不是以其自身的生物鐘節律執行），那麼患有時差應該會提高藥物的有效性，甚至可以降低劑量。
時差會影響患者成為疾病傳播源的能力嗎？ 由於瘧原蟲在一天中的所有時間爆發，並且大多數瘧原蟲在整個白天都被免疫系統破壞，因此在恰當的時間——午夜——它們出現在皮膚毛細血管中的可能性要小得多。 此外，由於沒有伴隨出汗的高燒，患者對蚊子的吸引力不如隔壁當地的且沒有時差的瘧疾患者。 因此，蚊子捕獲瘧原蟲的可能性甚至更小。
總結：根據 Kumar/Sharma 假設，患有時差會增加感染瘧疾的機會。 另一方面，如果您已經患有這種疾病，那麼患上時差可能對您有好處！ 只要您告訴您的醫生瘧疾是一個嚴重的選擇，這樣症狀就不會被誤解，您應該會因為患有時差而感覺更好，讓您的身體一次對抗一種瘧原蟲。
最後，作為一項公共衛生政策，如何讓一個國家的所有瘧疾患者都患上時差，以降低傳播率？ 醫院是否應該透過改變光週期或給藥褪黑素來誘導瘧疾患者患上時差？ 這種治療的利弊如何平衡？ 啊，這麼多假設，這麼少的資料！ 我希望將來有人研究這個問題。
最後一點——請注意，上面描述的大部分工作是由美國以外的研究人員完成的——這並不是說這很重要，但這表明數百萬美元的 NIH 資金對於偉大的科學來說並非必要。 除了少量細胞生理學外，大部分資訊來自生態實地工作，所有這些資訊都受到進化理論的啟發和指導。 沒有跑過一個凝膠。
現在，我並不是在貶低分子生物學。 瘧疾是唯一一種所有參與者（瘧原蟲、蚊子和人類）都已完成基因組測序的複雜寄生蟲病，從這些資料中可以收集到很多資訊，以便設計更好的抗瘧藥物等。 但是，正如以上研究表明的那樣，大型（分子）生物學對於可能嚴重影響疾病感染率和傳播率的發現來說並非必要。
參考文獻
[1] 時差和瘧疾易感性增強，C. Jairaj Kumar 和 Vijay Kumar Sharma，《醫學假設》(Medical Hypotheses) (2006) 66, 671-685
[3] 褪黑素對瘧疾寄生蟲晝夜節律的鈣依賴性調節，Carlos T. Hotta、Marcos L. Gazarini、Flávio H. Beraldo、Fernando P. Varotti、Cristiane Lopes、Regina P. Markus、Tullio Pozzan 和 Célia R. S. Garcia，《自然細胞生物學》(NATURE CELL BIOLOGY)，第 2 卷，2000 年 7 月，第 468 頁
[4] 褪黑素和 N-乙醯基血清素穿過紅細胞膜並引起瘧疾寄生蟲中的鈣動員，C.T. Hotta、R.P. Markus 和 C.R.S. Garcia，《巴西醫學與生物學研究雜誌》(Braz J Med Biol Res) 36(11) 2003
[5] 間日瘧和三日瘧：瘧疾感染的時間調節，Célia R. S. Garcia、Regina P. Markus 和 Luciana Madeira，《生物節律雜誌》(JOURNAL OF BIOLOGICAL RHYTHMS)，第 16 卷第 5 期，2001 年 10 月 436-443
[6] 每晚取樣蝙蝠六小時或十二小時？ Esberard CEL, Bergallo HG, 《巴西動物學雜誌》(REVISTA BRASILEIRA DE ZOOLOGIA) 22 (4): 1095-1098 2005 年 12 月
[7] 阿巴拉契亞山脈中部夜間棲息地蝙蝠活動的夜間、季節性和年度模式，Agosta SJ、Morton D、Marsh BD、Kuhn KM，《哺乳動物學雜誌》(JOURNAL OF MAMMALOGY) 86 (6): 1210-1219 2005 年 12 月
[8] 非洲瘧蚊甘比亞按蚊 (Diptera: Culicidae) 在不同型別水基質上的每日產卵模式，Leunita A Sumba、Kenneth Okoth、Arop L Deng、John Githure、Bart GJ Knols、John C Beier 和 Ahmed Hassanali，《晝夜節律雜誌》(Journal of Circadian Rhythms) 2004, 2:6