本文發表於《大眾科學》的前部落格網路，反映了作者的觀點，不一定反映《大眾科學》的觀點
我最初於2010年4月13日在部落格上釋出了這篇文章。
每當我閱讀卡爾-阿恩·斯托坎實驗室的論文時（而且我已經閱讀了他們的每一篇論文），無論科學語言多麼晦澀難懂，我總是會想象他們奔跑在寒冷、黑暗的北極，揮舞著巨大的蝴蝶網，尋找並捕捉馴鹿（或雷鳥，無論論文是關於哪種動物）來進行他們的研究。
如果我不那麼討厭寒冷，我會認為這將是科學界最好的職業！
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他們的最新論文——北極哺乳動物不需要生物鐘（新聞稿）——被傳統媒體和部落格廣泛報道。例如，請參閱The Scientist、BBC、《大眾科學》播客和Wired Science。
相關，還是僅僅是酷？
很難找到一個科學故事比這個更明顯地屬於“真酷”類別，而不是“真相關”類別。關於這場辯論的背景，請閱讀Ed Yong、David Dobbs、DeLene Beeland、Colin Schultz，以及科林對Carl Zimmer、Nicola Jones、David Dobbs、Jay Ingram、Ferris Jabr、Ed Yong和再次 Ed Yong 的系列採訪。
我同意，這是一個很酷的故事。這是一個引人注目、有趣的故事，講述了魅力非凡的巨型動物生活在奇異的荒野中。多年前，我在一次會議的海報展示會上首次看到了該實驗室的工作，在那天我看到的所有海報中，多年後我仍然記得的正是馴鹿的那張海報。
然而，這個故事的酷炫不應掩蓋這樣一個事實，即這項研究也非常重要——無論對於理解進化還是對於人類醫學而言。讓我試著解釋一下他們做了什麼，以及為什麼這比匆匆一瞥標題所暗示的要重要得多。幾年前，當我寫部落格評論他們的一篇早期論文時，我只是部分地做到了這一點。但首先讓我從那篇早期論文開始，作為背景和語境。
行為節律
在他們 2005 年的《自然》雜誌論文（實際上只是他們幾年後在其他地方發表的一篇更長、更詳細的論文的一小部分子集）中，斯托坎及其同事使用無線電遙測技術來持續監測馴鹿的活動——它們何時睡覺以及何時四處覓食。
您應該記住，在北極，夏季基本上是持續數月的漫長一天，而冬季則是持續數月的漫長黑夜。在這些長時間的持續光照期間，馴鹿的活動沒有表現出節律——它們幾乎在無法預測的“白天”時間段內成陣發性和突發性地移動和休息。它們的行為晝夜節律消失了。
但是，在短暫的春季和秋季期間，白天和黑夜存在 24 小時的明暗週期，馴鹿（在挪威大陸的最北端，但甚至更北端的斯瓦爾巴群島的種群仍然全年節律失調）表現出每日活動節律，這表明該物種可能擁有生物鐘。
生理節律
在幾項研究中，包括最新的研究，該實驗室還研究了一種生理節律——松果體合成和分泌褪黑激素的節律。正如在活動節律中一樣，血液中褪黑激素的濃度僅在短暫的春季和秋季期間才表現出每日（24 小時）節律。此外，在最新的論文中，他們將三隻馴鹿在室內光線密封的畜欄中飼養了幾天，並在白天正常的光照階段將它們暴露於 2.5 小時的黑暗期。每個這樣的“黑暗脈衝”都會導致血液中褪黑激素的急劇升高，隨後一旦燈光重新亮起，褪黑激素就會同樣迅速地消除。
基因表達節律
最後，在最新的論文中，他們還研究了在體外（培養皿中）培養的成纖維細胞中兩種核心時鐘基因的表達。成纖維細胞是在全身各處發現的結締組織細胞，可能是透過活檢從馴鹿身上取出的。在其他哺乳動物（例如，齧齒動物）中，時鐘基因在培養皿中以晝夜節律週期持續迴圈很長時間。然而，馴鹿成纖維細胞在經過幾次大致在晝夜節律範圍內的非常微弱的振盪後，衰減為完全的節律失調——細胞是健康的，但它們的時鐘不再滴答作響。
這些結果表明什麼？
馴鹿的時鐘有些蹊蹺。它的工作方式與迄今為止研究的其他哺乳動物不同。例如，生活在北極的海豹和人類具有正常的褪黑激素晝夜節律。一些其他動物表現出行為的每日節律。但在馴鹿中，只有當環境也具有節律性時，才能觀察到行為和褪黑激素的節律。在持續的光照條件下，時鐘似乎不起作用。但是，真的是這樣嗎？我們怎麼知道？
在漫長的冬夜和漫長的夏日，馴鹿的行為並非完全隨機。它呈陣發性，表現出一定的規律性——這些是週期遠小於 24 小時的超晝夜節律。如果時鐘在馴鹿中不起作用，即，如果該物種中沒有時鐘，那麼超晝夜節律在春季和秋季也會持續存在。然而，我們在這些季節看到了晝夜節律——那裡存在一個潛在的時鐘，它可以被同步到 24 小時的明暗週期。
這論證了這樣一種觀點，即除非被 24 小時的外部週期強制同步，否則鹿的生物鐘會經歷一種稱為頻率分頻的現象。其思想是，潛在的細胞時鐘以 24 小時週期執行，但它會向下遊傳送時鐘訊號，在每個週期內多次觸發表型（可觀察到的）事件。事件總是發生在週期的相同相位，並且通常每 12 小時、8 小時、6 小時、4 小時、3 小時、2 小時或 1 小時發生——24 的除數（不一定是整小時，例如，90 分鐘的爆發也是可能的）。同樣，時鐘可以僅每隔一個週期觸發一次事件，從而導致 48 小時的可觀察行為週期。
如果我們暫時忘記時鐘的比喻，而想到自動鋼琴，那就好像這個裝置每個週期多次演奏 G 音符，總是在每個週期中的相同時刻，但沒有必要將每個音符限制為每個週期只出現一次。
另一方面，活動和褪黑激素的節律似乎都是由光和暗直接驅動的——就像秒錶一樣。在晝夜節律術語中，這被稱為“沙漏時鐘”——需要環境觸發器來翻轉它，以便它可以重新開始測量時間。黎明和黃昏似乎直接停止和開始行為活動，而黑暗的開始刺激褪黑激素的分泌，而光照的開始抑制褪黑激素的分泌。“沙漏時鐘”是具有非常低振幅的晝夜節律時鐘的極端示例。
雖然我們主要關注週期和相位，但我們不應忘記振幅很重要。是的，振幅很重要。它決定了環境線索將時鐘重置到新相位有多容易——時鐘的振幅越低，就越容易移動。在一個非常低振幅的振盪器中，光照（或黑暗）的開始可以立即將時鐘重置為零相位，並重新開始計時——“沙漏”行為。
對馴鹿成纖維細胞的分子研究也表明時鐘的振幅較低——在節律完全消失之前，可以看到幾次微弱的振盪。
對於觀察到的資料可能還有其他解釋，例如，掩蔽（光對行為的直接影響繞過時鐘）或相對協調（微弱且短暫的同步），但我們現在不要過於陷入晦澀的晝夜節律學中。現在，我們先說馴鹿的時鐘是存在的，它是一個非常低振幅的時鐘，可以輕鬆且立即地同步到明暗週期，而在長時間的恆定條件下，它會分裂或分頻。
為什麼這對馴鹿很重要？
在漫長的冬夜和漫長的夏日，馴鹿以 24 小時週期行為沒有意義。它們這樣做的內在驅動力，由時鐘驅動，應該被靈活性的需求所壓倒——在如此惡劣的環境中，行為需要是機會主義的——如果視野中有捕食者：移開。如果視野中有食物——去獲取它。如果您吃飽了並且沒有危險，那麼現在是小睡的好時機。實現這一目標的一種方法是將行為與時鐘脫鉤。另一種策略是擁有一個對這種機會主義行為非常寬容的時鐘——一個非常低振幅的時鐘。
但是為什麼要擁有時鐘呢？
斯托坎及其同事強調，春季的晝夜週期有助於馴鹿安排季節性事件，最重要的是繁殖。小牛/小鹿應該在天氣最好、食物最充足的時候出生。馴鹿利用春季（和秋季）的幾周時間來測量日長（光週期），從而安排它們的季節性——或者換句話說，重置它們的內部日曆：週年節律時鐘。
但是，這一切意味著什麼？
以上所有內容僅涉及關於晝夜節律時鐘的適應性功能（以及因此的進化）的兩種假設之一。這就是外部同步假設。這意味著生物體與其外部環境同步（在其生物化學、生理學和行為方面）是適應性的——在安全時睡覺，在不受干擾時進食等等。就馴鹿而言，由於一年中的大部分時間環境中沒有每日週期，因此保持 24 小時的行為節律沒有適應性價值，因此沒有觀察到。但由於北極具有高度的季節性，並且由於晝夜節律時鐘透過日長測量（光週期現象）來安排季節性事件，因此時鐘作為一種適應性結構被保留下來。
這並不是什麼新鮮事——在洞穴動物以及社會性昆蟲中也觀察到了類似的情況。
本文沒有涉及的是另一個假設——晝夜節律時鐘存在的內部同步假設——同步內部事件。因此，靶細胞不需要持續產生（和浪費能量）來產生激素受體，除非在內分泌腺分泌激素時。這是一種讓身體在時間上劃分可能衝突的生理功能的方式，以便那些需要同時發生的生理功能能夠同時發生，而那些相互衝突的生理功能則在時間上分開——不要同時發生。在這個假設中，時鐘是所有生理過程的協調中心。即使環境中沒有要適應的週期，時鐘也是必要的，並且無論如何都會為了這種內部功能而被保留下來，儘管週期現在不需要接近 24 小時了。
接下來可以做什麼？
不幸的是，馴鹿不是果蠅或小鼠或大鼠。它們並非瀕危物種（據我所知），但它們不容易在實驗室中以大量理想的受控條件下長期飼養。
在野外，一個人可以做的事情是有限的。可以在野外長期監測的時鐘的唯一輸出是總體運動活動。然而，雖然最容易做到，但這可能是時鐘工作原理的最不可靠的指標。行為太靈活且可塑，太容易受到環境的直接影響（例如，天氣、捕食者等）的“掩蔽”。並且僅測量總體運動活動並不能告訴我們動物正在從事哪些特定行為。
如果能將一群馴鹿帶入實驗室，並在受控的光照條件下放置一年就好了。首先，可以監測幾種不同的特定行為。例如，如果進食、飲水和排便是節律性的，那將表明整個消化系統都受到晝夜節律控制：胃、肝臟、胰腺、腸道及其所有酶。飲水和排尿也是如此——它們可以間接指示腎臟和其餘排洩系統的節律性。
在實驗室中，還可以使用簡單的非侵入性技術持續監測一些生理引數。例如，可以監測體溫、血壓和心率，這是晝夜節律輸出的更可靠的指標。還可以更頻繁地採集血液樣本（這些是大型動物，它們可以承受）並測量包括褪黑激素在內的大量激素，例如，皮質醇、甲狀腺激素、孕酮、雌激素、睪酮等（也適用於測量季節性反應）。可以測量尿液和糞便中的代謝物，並深入瞭解內部生物化學和生理節律。所有這些都無需手術，也不會給動物帶來不適。
然後可以將馴鹿置於持續的黑暗中，看看所有這些節律是否持續或隨著時間推移而衰減。然後可以製作一個相位-響應曲線，從而測試潛在振盪器的振幅（或者使用同步到 T 週期來做到這一點，如果您一直點選連結，您就會知道我在說什麼）。也可以用這種方式測試它們對光週期的生殖反應。
最後，成纖維細胞是外周細胞。人們不能期望該小組解剖馴鹿的視交叉上核來檢查主起搏器本身的狀態。在如此阻尼的晝夜節律系統的情況下，測試外周時鐘可能沒有太多資訊量。有成纖維細胞總比沒有好，但使用它們存在很大的警告。
請記住，晝夜節律系統分佈在全身，每個細胞都包含一個分子時鐘，但只有視交叉上核中的起搏器細胞充當網路。在像馴鹿這樣的晝夜節律系統中，該系統的振幅一開始就很低，幾乎可以預料到從身體中取出並在培養皿中分離的外周時鐘將無法長時間維持節律。然而，這些相同的細胞，當在體內時，可能作為所有體細胞的集合的一部分而完美地具有節律性，每個細胞每天都向其他細胞傳送同步訊號，因此整個系統作為一個整體執行良好，就像一個全身性的晝夜節律時鐘。這可以在轉基因小鼠中即時監測，但在馴鹿中實現這一技術還需要幾年時間。
最後，人們可以透過比較在一年中不同時間從動物身上取出的成纖維細胞（以及可能是一些其他外周細胞）的效能來檢驗馴鹿時鐘的組織在其分子水平上經歷季節性變化的假設。
這與醫學相關之處是什麼？
但是，為什麼這一切都很重要？為什麼對小鼠的研究還不夠，而需要關注像馴鹿這樣奇怪的實驗室動物模型呢？
首先，與齧齒動物不同，馴鹿是一種大型的、主要是晝行動物。就像我們一樣。
其次，馴鹿通常生活在讓人類生病的環境中，但它們仍然安然無恙，謝謝。它們是怎麼做到的？
即使是不住在北極圈（或南極洲）的人類，也傾向於生活在 24 小時社會中，光照和社交線索都會擾亂我們內在的節律。
我們有複雜的晝夜節律系統，很容易被打亂。我們上夜班和輪班，並且環球飛行，導致時差。時差不是時鐘與環境之間的不同步，而是我們身體中所有細胞時鐘之間的內部不同步。
在我們許多人生活的幾乎永久的時差狀態下，很多事情都會出錯。我們患上睡眠障礙、飲食失調、肥胖症、免疫力受損導致癌症、生殖問題、精神問題增加、季節性情感障礙、胃潰瘍和乳腺癌在夜班護士中的患病率等等。
為什麼我們會遇到所有這些問題而馴鹿不會？它們進化出什麼訣竅才能在讓我們發瘋和生病的環境中保持健康？我們可以學習它們的訣竅，將其應用於我們自己的醫療實踐並加以利用嗎？這些是小鼠和大鼠無法提供答案的問題，但馴鹿可以。我想不出還有哪種動物物種可以為我們做到這一點。這就是為什麼我很高興斯托坎和朋友們在冬季的黑暗中揮舞著巨大的蝴蝶網在北極荒原上追逐馴鹿 ;-)
參考文獻
Lu, W., Meng, Q., Tyler, N., Stokkan, K., & Loudon, A. (2010). 北極哺乳動物不需要生物鐘 《當代生物學》, 20 (6), 533-537 DOI: 10.1016/j.cub.2010.01.042
圖片：馴鹿繪畫 - EnchantedLearning.com；馴鹿照片 - 馴鹿牧場和經濟效益，作者：Emma Englesby、Kimberly Richards 和 Stephanie Bell；圖表來自 Lu 等人，2010 年。
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