本文發表於《大眾科學》的前部落格網路，反映了作者的觀點，不一定反映《大眾科學》的觀點
這篇博文最初發表於2005年1月16日，修改自我在2000年初寫的一篇預考問題。
生物鐘的進化生理學
“生物節律鍾使生物體能夠預測環境中的週期性（可預測的）變化，而不是僅僅對其做出反應”。類似於這樣的句子是時間生物學領域中許多論文的開篇語。除了因頻繁重複而成為真理外，這種說法也符合常識。很難想象一個宇宙中它不是真的。然而，支援上述陳述的資料寥寥無幾。信不信由你，資料也並非總是支援它。
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這篇文章將嘗試簡要回顧關於生物節律的進化和適應性方面的文獻。此外，我將使用進化生理學的觀點和方法，嘗試提出一些方法來檢驗上面第一句話中陳述的假設。
常識論證背後的推理
對於時間生物學領域及其近期在生物節律的分子、神經和醫學方面取得的成就的外部觀察者來說，該領域是由生態學家、行為學家和進化生物學家創立的，這可能會令人驚訝。當最初提出關於時鐘適應性功能的陳述時，作者比今天通常看到的要謹慎得多。它最初被認為是一個需要檢驗的假設，並且經常提供詳盡的推理來說服讀者為什麼它可能是真的（Daan 1981, Pittendrigh 1967,1993, Enright 1970）。
時鐘必須具有適應性（出於某種原因）的最常見論點之一是它的普遍性——所有植物、真菌、原生生物、無脊椎動物和脊椎動物（最近也包括藍細菌）都表現出晝夜節律。在實驗室中，這些節律在各種實驗處理中的表現方式在所有物種中都驚人地相似。因此，推理是這樣的，如果在每種生物中都發現了一種生理機制，並且它在所有生物中都以相同的方式工作，那麼它一定是早期由於自然選擇而產生的，並且由於自然選擇而經歷了漫長的時間得以儲存。
最早的一些實驗工作旨在測試生物節律的遺傳基礎。許多代實驗室生物在非週期性環境中被飼養並度過一生，但節律仍然存在（Sheeba et al. 1999）。節律的週期是物種特異性的、高度可遺傳的，並且非常適合人工選擇。因此，如果它存在於基因中，那麼時鐘一定是由於某種選擇壓力而進化的。
在回顧關於生物節律的進化文獻時，通常很難區分當前效用的假設和起源的假設。人們通常認為，今天使生物圈各地時鐘滴答作響的相同選擇壓力，也是早期生命形式最初發現計時機制的原因。
生物節律的當前適應性功能通常分為兩個互不排斥的類別。內部同步假說強調了在體內（或細胞內）對不相容的生化和生理過程進行時間分離，以及對需要同時發生的過程進行時間同步的必要性。前者的一個例子是將光合作用與固氮作用進行時間分離。對於後者，激素的激增及其受體的可用性需要同步，才能產生內分泌效應。這種時間控制機制的進化可能減輕了酶及其底物持續產生的能量成本。
外部同步假說假設存在時間生態位。例如，動物在食物可用時覓食、在捕食者飢餓時躲藏、以及在有利於交配的時間找到異性個體將是具有適應性的。值得注意的是，從來沒有明確指出，只有當每個人都有時鐘時，擁有時鐘才具有適應性。那麼，誰先擁有了它呢？
這兩個假設很容易結合在一起。鳥類會在體溫較低時睡覺而不是覓食。它會醒來，升高體溫和皮質酮水平，並在外界條件最有利於它時開始覓食——當天氣溫暖、光線充足且蠕蟲四處爬行時。“早起的鳥兒有蟲吃”這句古老的諺語經常被引用（正如R.A.海因萊因曾經打趣道，“這只是說明蠕蟲應該待在床上”）。
與第二個假設相關聯的還有晝夜節律鍾參與時間記憶的概念（Enright 1975, Biebach et al. 1991）。因此，每一個被記錄在記憶中的事件，都將與關於“什麼”和“在哪裡”的資訊一起，擁有一個由時鐘給出的時間戳——記憶的“何時”。如果在昨天的一天中的某個時間做某事導致了生存，那麼今天在完全相同的時間再次做這件事可能是明智的（Daan 1995）。
第一個時鐘的起源與其當前用途之間的一個重要區別在於所討論的生物體的大小和複雜性。第一個時鐘大概出現在單細胞生物中。今天的大部分研究都集中在多細胞生物上。
在第一種情況下，我們談論的是單細胞時鐘，在第二種情況下，我們談論的是晝夜節律系統，它可能由許多不同特性的時鐘組成，所有這些時鐘都相互作用，與環境相互作用，並與身體的其他功能相互作用。單個細胞能做的事情是有限的。在更高組織水平上存在的複雜時鐘店可以進化出複雜的新功能，例如，光週期時間測量、時間補償的太陽羅盤定向、潮汐、月球和週年節律。
在生物節律進化的研究中，我們是在討論細胞構建塊的進化還是更高階系統的進化？
進化生理學背景下的時間生物學
Feder、Bennett 和 Huey 於 2000 年對進化生理學的回顧目前是該領域的宣言（Feder et al. 2000）。在本節中，我將遵循他們論文的組織結構，探討晝夜節律生理學如何適應進化生理學的框架，以及進化方法如何有益於生物節律的研究。
進化生理學是比較生理學領域相對較新的自然產物，而比較生理學領域又是從一般的機械生理學發展而來的。進化生理學家是傳統比較生理學家的直接知識（和通常是學術）後裔，因此主題仍然相似：比例、同態，以及對代謝、呼吸、滲透調節、體溫調節和運動效能的研究。然而，生理學的其他方面已被其他科學家群體所處理，例如，比較內分泌學、神經生物學、感覺生理學、消化生理學和生殖生理學都是其自身充滿活力的領域。比較時間生物學也有悠久的傳統（Horton 2001）。從醫學驅動的生理學領域（例如，睡眠）的例子中可以看出比較研究對於理解潛在機制的重要性。由於缺乏對過程的整體基本理解，這些領域在黑暗中摸索了數十年，而這反過來又是由於缺乏在適應性和進化背景下對該現象的比較研究。
如果說進化思想在過去不是生理學思想的一部分，那將是錯誤的，但進化生理學明確地將進化理論、正規化、概念、模型和技術引入到生理適應的研究中。Feder 等人 (2000) 認識到導致進化生理學從其一般和比較前輩中崛起的四個主要發展。
首先，對適應性思維的批判（Gould 和 Lewontin 1979）對包括生理學在內的所有生物學領域都產生了巨大的漣漪效應。每個性狀都是自然選擇塑造的適應的幼稚假設讓位於更復雜的進化觀點，其中包含約束和漂變等非適應性力量。在這裡，生物鐘的普遍存在以及無法想象沒有時鐘的宇宙導致了普遍的觀點，即不僅時鐘的純粹存在，而且其機制的各個方面都必須是對環境的適應，這種適應是透過自然選擇的力量進化而來的。在這種背景下，非適應性進化機制很難理解，並且文獻中沒有就此進行明確的陳述。
其次，對物種作為比較生物學分析單位的非獨立性的新認識導致了新的分析工具的開發、比較研究的新方法，以及最重要的是，強調祖先-後代關係。生物鐘的比較研究是整個時間生物學領域建立的基礎。然而，這些研究並非明確的系統發育研究。時鐘是如此普遍，以至於很少在密切相關的物種之間進行比較。比較植物、真菌、昆蟲和哺乳動物的代表更為常見，而且現在仍然如此。在極少數情況下，系統發育樹出現在時間生物學文獻中，它最有可能成為生命之樹，而不僅僅是生命之樹的一小部分。因此，物種的非獨立性是一個迄今為止對比較工作沒有太大影響的問題，但當對密切相關的物種進行更多分析時，這是一個必須解決的問題。
第三，將進化生物學的工具納入生理學，使得研究能夠先驗地陳述進化假設，而不是事後陳述。使用這些工具，人們能夠監測正在進行的進化並預測未來的進化軌跡，而不僅僅是記錄過去進化的結果。在時間生物學中，最近沿著這些思路進行了一些研究，更多地關注光週期時間測量而不是晝夜節律時間測量（Ben Saad 和 Maurel 2001, Heideman 等人 1999, Heideman 和 Bronson 1991）。
第四，最新分子生物學工具的使用使人們能夠從標準的遺傳實驗室模型中解放出來，轉向生理學家感興趣的許多其他物種。對參與晝夜節律的基因進行了雙翅目和鱗翅目昆蟲的比較分子分析，並且可以肯定的是，對其他生物的研究將在不久的將來跟進（Piccin 等人 2000, Peixoto 等人 1998, Costa 和 Kyriacou 1998, Kyriacou 等人 1996, Saleem 等人 2001）。
進化生物學旨在回答兩種問題：關於過程（“進化如何運作”）和模式（“到目前為止，在這個特定星球的生命史上，進化創造了什麼”）。進化生理學作為其子集，同樣對過程和模式都感興趣。畢竟，一個告知另一個，反之亦然。同樣，機械資料和進化資料相互告知，反之亦然。雖然傳統的比較生理學從機制上解釋了生物體如何適應其環境，並在事後添加了適應性解釋，但現代進化生理學從進化預測開始，並在實驗室和野外透過比較研究對其進行檢驗。
特別令人感興趣的是最優性問題——環境的要求與對這些要求的生理學答案之間是否存在密切匹配，還是安全邊際和過度設計是規則。在晝夜節律鍾領域，很難定義安全邊際和過度設計意味著什麼。時鐘是一個生物體生理功能的核心。它充當一箇中繼站，控制著幾乎所有其他方面的生物化學、生理學和行為。核心的細胞時鐘預計不會受到環境的太大影響，但時鐘的輸出，即從時鐘到所有其他功能的訊號，更可能是選擇的目標。晝夜節律系統的可塑性及其與下游功能的耦合是一種可以預期與環境引數相關的特徵，例如，環境的穩定性與變異性。
迄今為止的進化時間生理學
生物節律研究人員採用了幾種研究進化模式和過程的方法。這些方法包括自然種群變異的研究，包括緯度梯度（Skopik 和 Takeda 1987, Sawyer 等人 1997），相關性狀的測試，例如，晝夜節律與光週期性（Majoy 和 Heideman 2000）或晝夜節律與發育時間（Bloch 等人 2001），以及對人工選擇的反應研究。
已經從分子到生物體水平進行了比較研究。然而，物種的選擇值得懷疑。如果相關的環境引數是明暗週期，那麼迄今為止研究的大多數物種都佔據了相同的環境生態位——溫帶地區的地球表面。為了使比較研究能夠區分生態專業化和系統發育慣性，需要比較佔據不同環境的生物體。就時鐘而言，此類環境將包括極地地區（LD 6mo:6mo 的明暗週期）、赤道（恆定的 LD12h:12h）和地表以下的生活（恆定黑暗，DD）。儘管許多物種已在實驗室中的此類條件下進行了研究，但在野外研究生活在這些條件下的生物體的情況很少見。最近對地下和洞穴動物的研究是對時間生物學比較工作的可喜改變（Lee 1969, Hoenen 和 Gnaspini 1999, Riccio 和 Goldman 2000a, b, Avivi 等人 2001, Koilraj 等人 2000, Trajano 和 Menna-Barreto 2000）。
關於晝夜節律鍾適應性功能的最新資料採用了在改變的光照環境中測量適應性，以及比較時鐘功能基因突變體之間的適應性。然而，唯一使用的適應性衡量標準是壽命（Pittendrigh 和 Minis 1972, Klarsfeld 和 Rouyer 1998, Hurd 和 Ralph 1998），並且只有兩篇論文研究了壽命與終生繁殖輸出之間的權衡（Sheeba 等人 2000, Beaver 等人 2002）。
表型工程是 Patricia DeCoursey 研究的標誌，她是該領域的先驅之一（DeCoursey 等人 1997, 2000, DeCoursey 和 Krulas 1998）。她測量了各種齧齒動物在切除下丘腦視交叉上核中的晝夜節律起搏器後在野外的存活率。資料並不像人們預期的那樣簡單——存活率取決於當年捕食者的數量有多糟糕。光對行為的掩蔽效應，即白天由於強光而挖洞，可以在某些情況下保護無時鐘動物免受捕食，這取決於齧齒動物的種類和捕食者的種類。這類研究主要存在兩個問題。首先，僅在一代中觀察到切除時鐘的效果。如果一些無時鐘個體設法每年生存和繁殖，並且如果以某種方式（基因？）設計成後代也是無時鐘的，那麼這樣的種群能否在野外建立自身？它會進化出什麼替代機制來降低被捕食的風險？其他相關的時間方面（例如，光週期性、發育時間、超晝夜節律）是否會額外降低它們的適應性？如果我們正在移除一個已經繼承了數十億年的機制，我們為什麼要期望存在一種替代機制來在沒有時鐘的情況下保護動物？
為進化時間生理學尋找正確的生態背景
在這篇博文的前面，我注意到關於生物鐘適應性功能的大部分思考都集中在適應物理環境——光和黑暗的每日節律。當人們關注原始湯中生物鐘的最初出現時，這是一個非常合理的假設，並且在對某些單細胞生物的研究中可能仍然有效（Dvornyk 等人 2002）。然而，在當今世界，似乎每個人都有一個時鐘，假設環境的生物方面將是當前生物計時機制使用的關鍵選擇壓力似乎是合理的。因此，對個體、群體、種群和物種之間相互作用的時間方面的研究有可能為生物鐘的進化提供重要的見解。這種研究也將被迫進一步複雜化。許多生物相互作用都取決於生態位構建性狀，以及由於在兩個或多個組織水平上同時選擇壓力而進化的性狀，例如，基因、個體和群體選擇同時以相同的方向、相反的方向或在向量之間的某個角度起作用。
最近報告了幾個關於這些思路的令人興奮的研究發現。首先，在 1998 年，範德堡大學的 Carl Johnson 小組在藍細菌中測試了“共振假說”。晝夜節律鐘的內在（“自由執行”）週期需要類似於自然界中夾帶週期（24 小時）的概念在聚球藻屬的週期突變體中進行了測試（Ouyang 等人 1998）。各種突變體暴露於不同長度的光週期。當時在競爭性測定方案中測試了兩種突變體。在每種情況下，內在週期更接近匹配夾帶週期的菌株都贏得了競爭性測定。因此，與環境同步會賦予對抗同種競爭者的適應性（Johnson 等人 1998）。
最近發表了一系列關於以色列同域生活的兩種同屬金刺鼠之間的時間生態位排斥的論文。最初都是夜間活動的，在同域地區，其中一個物種採用了晝間生活方式。對晝間活動的生理適應，包括體溫調節、滲透調節和視覺，沒有改變。實驗室中的晝夜節律表現也沒有差異。唯一的區別在於田野中時鐘與行為輸出（睡眠-覺醒週期）之間的耦合，即在競爭者存在的生態壓力下，活動節律與晝夜節律控制的分離（Kornfeld-Schor 等人 2001）。
Fleury 等人 (2000) 檢驗了果蠅最不具競爭力的寄生蜂會透過比競爭對手更早地寄生其宿主來獲得適應性優勢的假設。對實驗室和野外三種寄生蜂的比較表明，情況確實如此，並且寄生時間直接受三種寄生蜂中每一種的晝夜節律鐘的特性驅動（Fleury 等人 2000）。
拋絲蜘蛛使用化學擬態來引誘蛾子獵物進入拋絲的射程範圍內——這是它們捕獲獵物的武器。作為這種蜘蛛最喜歡的獵物的兩種蛾子在夜間不同的時間活動，並且也產生不同的資訊素混合物。拋絲蜘蛛產生不同的資訊素混合物，以在夜間正確的時間匹配它們的獵物（Cesar Gemeno，私人通訊）。
最後，可能是在晝夜節律鍾周圍的軍備競賽中涉及多個物種的最令人印象深刻的例子是瘧疾的案例（Garcia 等人 2001）。蚊子是攜帶瘧原蟲的媒介。熱帶地區的蚊子是夜間活動的，而且，它們的活動僅限於夜間的短時間。不同地理區域的不同蚊子物種在夜間活動的準確時間是不同的，據推測是為了避開當地蝙蝠物種最活躍狩獵的時間。蚊子被熱量、二氧化碳和某些氣味分子吸引。發燒的人（或動物）會散發熱量、二氧化碳，並且作為汗液的成分，散發出相同的氣味化合物。瘧疾患者（人類或獸醫）僅在夜間有限的時間內表現出發燒——當地蚊子最有可能叮咬的夜間時間。發燒是由數十億瘧原蟲同時從紅細胞爆發到血漿中引起的。
除了引起發燒外，大量釋放瘧原蟲顆粒還會暫時壓倒免疫系統，從而確保在蚊子可能吸血的時候，血漿中存在足夠數量的瘧原蟲。由於它生活在恆定的黑暗中，瘧原蟲如何知道何時從紅細胞的隱藏處出現？Hotta 等人 (2000) 發現瘧原蟲從其宿主那裡獲得時間資訊。晚上血液中褪黑激素的出現透過 Ca++ 依賴性轉導途徑觸發反應。瘧原蟲的時鐘整合了這些資訊，以精確地定時從紅細胞中出現。因此，人類（和動物）患者、瘧原蟲、蚊子和蝙蝠的晝夜節律鍾都參與了圍繞晝夜節律鐘的軍備競賽，導致不同瘧原蟲寄生蟲、蚊子媒介、蝙蝠捕食者和哺乳動物宿主的定時模式不同。這種系統為未來研究晝夜節律鍾和系統的進化提供了最大的希望。
參考文獻
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