1911 年，波蘭生物化學家卡西米爾·馮克發現了當時一種神秘的神經系統疾病腳氣病的病因，這種疾病在人們的主要卡路里來源是去殼或“拋光”米飯的地區很常見。他給一群患病鴿子餵食了他從米糠中分離出來的一種物質，結果在 12 小時內，它們就康復了。馮克接著提出，包括腳氣病和壞血病在內的一些令人困惑的疾病的出現，是因為缺乏類似他在米糠中發現的營養物質。他認為這些化學物質是重要的胺類，他將其縮短為“維生素”。
儘管許多人接受了維生素可以預防或逆轉某些疾病的觀點，但醫學界卻對此進行了抨擊：馮克在倫敦利斯特預防醫學研究所的同事質疑他的理論，並試圖禁止他在論文中使用“維生素”一詞，1917 年《美國醫學會雜誌》的一篇社論指出，儘管“‘缺乏症’的說法已經變得流行”，但這個概念是“容易被不加批判地接受的模糊解釋”。
今天，沒有人懷疑維生素 B1 可以預防腳氣病，或者維生素 C 可以預防壞血病。但是，關於數百萬看似健康的人使用維生素補充劑的科學觀點從未像現在這樣分歧嚴重。
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去年發表在《內科醫學年鑑》上的一篇社論提供了一個引人注目的案例。其中，馬里蘭州巴爾的摩市約翰·霍普金斯大學和其他機構的研究人員肯定地宣稱，美國公眾應該“停止浪費錢”購買維生素補充劑。他們認為，研究發現補充劑沒有任何益處，部分原因是工業化國家的大多數人營養良好。幾個月後，一場反擊隨之而來，由營養科學和生物化學領域的巨頭領導，包括加利福尼亞州奧克蘭兒童醫院研究所的布魯斯·埃姆斯和馬薩諸塞州劍橋市哈佛大學的沃爾特·威利特，他們認為維生素缺乏症在美國實際上很普遍，補充劑可以幫助彌補營養缺口。
哈佛大學的流行病學家梅爾·斯坦普弗認為這篇反維生素社論是“垃圾”。他說：“我只是感到難過，這樣一篇寫得很糟糕的論文會在一家著名的期刊上發表，並造成如此大的混亂。”
這場爭論引發了關於一個多世紀以來的研究質量和相關性的重要問題。“這場爭論將永遠存在兩個極端，主要原因是我們不知道答案——我們沒有任何一方的證據，”美國馬里蘭州貝塞斯達美國國立衛生研究院 (NIH) 膳食補充劑辦公室主任保羅·科茨說。
彙總起來，來自雙盲、安慰劑對照臨床試驗的證據表明，幾乎沒有任何營養補充劑對發達國家的人們產生一致的健康影響。但許多人認為，零結果反映了研究缺陷，包括研究設計不佳、不同型別資料的混合不當以及對多少營養素足夠多的誤解。“我們過去使用的工具非常粗糙——就像我們透過一扇關閉的髒窗戶向外看一樣，”康涅狄格州紐黑文市耶魯公共衛生學院慢性疾病流行病學系主任蘇珊·梅恩說，她是美國醫學研究所食品與營養委員會的成員，該委員會制定了美國營養指南，例如維生素和礦物質的膳食參考攝入量。
儘管一些科學家表示，研究人員可以從現有的營養資料中收集重要的見解，但另一些科學家，如內布拉斯加州奧馬哈市克賴頓大學的內分泌學家羅伯特·希尼認為，大多數現有研究都存在致命缺陷，整個企業需要進行方法論的徹底改革。
“我們在營養方面進行的試驗沒有回答正確的問題，因此它們是不合適的，”印第安納州西拉法葉市普渡大學營養科學系主任、食品與營養委員會成員康妮·韋弗說。“我們現在使用的科學非常糟糕。”
最佳點
據估計，全球維生素和補充劑市場價值 680 億美元——而複合維生素是迄今為止最受歡迎的。正如膳食補充劑辦公室去年報告的那樣，大多數人服用它們不是為了治療已確診的缺乏症，而是為了改善或保持“整體健康”。壞血病等臨床缺乏症在工業化國家很少見，但一些研究表明，許多人在某些營養素方面至少是輕度缺乏的。2011 年，對美國疾病控制與預防中心國家健康和營養檢查調查 (NHANES) 資料的分析報告稱，超過四分之一的美國人口沒有獲得足夠的維生素 A、C、D 和 E、鈣或鎂。97% 的人未能獲得足夠的鉀。2010 年釋出的現行《美國人膳食指南》警告說，公眾對鉀、膳食纖維、鈣和維生素 D 的攝入量“低到足以引起公眾健康問題”。科學家們就這些看似普遍存在的亞臨床缺乏症的重要性爭論不休。約翰·霍普金斯大學的流行病學家皮特·米勒認為它們根本不存在。他認為，即使在政府推薦的營養素水平下，“定義缺乏症的閾值可能不正確”。
例如，用於確定人們吃什麼食物以及吃多少的調查非常不可靠。2013 年，《PLoS ONE》的一項研究發現，由於系統性的報告不足，NHANES 研究 39 年的能量攝入資料對大多數參與者而言“在生理上不合理”。
儘管如此，梅恩說，對於某些營養素，幾乎可以肯定的是，有些人“真的沒有獲得足夠的攝入量”。此外，研究表明，攝入量低於平均水平但臨床“正常”營養狀況的個體仍然可以從補充劑中獲益。哈佛大學公共衛生學院的研究人員招募了 672 名有良性結直腸腫瘤病史（結直腸癌的危險因素）的健康專業人員，以瞭解葉酸是否有助於減少腫瘤復發。一半的參與者每天服用 1 毫克葉酸，持續 3 到 6.5 年，另一半服用安慰劑。當對所有人進行分析時，補充劑沒有效果，但在試驗開始時葉酸攝入量最低的人群中，服用補充劑的人復發風險降低。
另一方面，幾項大型試驗表明，過度攝入營養素可能很危險。α-生育酚β-胡蘿蔔素癌症預防試驗旨在瞭解吸菸者是否會從某些補充劑中獲益。結果發現，每天服用 20 毫克維生素 A 前體 β-胡蘿蔔素（是美國推薦的每日維生素 A 攝入量的 3 倍）5-8 年的人，實際上比服用安慰劑的人患肺癌的可能性高 18%。一個可能的解釋是，高劑量的 β-胡蘿蔔素分解產物可能導致細胞增殖。
這些結果說明了營養代謝的許多複雜性之一。營養科學家現在認識到，風險曲線呈 J 形或 U 形：營養素在低劑量時有益，在高劑量時有毒。反應的幅度也不同，這取決於個體在曲線上的起點——他們的基線狀態。
然而，這通常被忽略。例如，美國政府委託在 2009 年進行的一項系統評價中，其中許多研究的目的是為制定維生素 D 攝入量指南提供依據，但沒有包含關於基線狀態的資訊，因此該評價可能將反應不同的個體混在了一起；也許不足為奇的是，它得出的結論是，關於維生素 D 的研究結果“不一致”（見《自然》475，23-25；2011）。“這些是在考慮研究時需要擺上檯面的常識性設計問題，但它們沒有被擺上檯面，”希尼說。
掩蓋的影響
對照組的營養攝入也很重要，但經常被忽視。作為美國國立衛生研究院 (NIH) 女性健康倡議 (WHI) 的一部分，研究人員測試了每天服用 1,000 毫克鈣（以及維生素 D）對女性骨折風險的影響。儘管當時 NHANES 的資料顯示絕經後女性的平均鈣攝入量約為每天 600 毫克，但試驗研究人員在隨機分組後得知，對照組的女性實際上每天攝入超過 1,000 毫克。
該試驗發現干預組和對照組的骨折風險沒有統計學上的顯著差異，但“該研究的設計使得它無法顯示任何結果”，希尼說。即便如此，“系統評價仍然將女性健康倡議納入‘負面’研究”。
該試驗突出了另外兩個潛在的混雜因素。首先，研究參與者通常比其他個體更注重健康。儘管 WHI 的參與者平均攝入了相對較高的鈣，但美國 31 至 50 歲之間的女性中，近 75% 的人未能從食物中獲得每日建議的 1,000 毫克鈣。第二點是，對說明的依從性通常很低——到最後，只有 59% 的參與者仍在服用至少 80% 的藥片。那些不堅持規定治療的人可能在重要方面與堅持治療的人不同，從而導致結果失真。
另一個重要因素是遺傳變異。“每個人的基因大約有 50,000 種變異，”北卡羅來納大學教堂山營養研究所主任史蒂文·澤塞爾說。其中任何一個都可能在代謝中很重要。然而，“很少有遺傳學家收集飲食資訊，也很少有飲食研究人員收集遺傳資訊”。例如，澤塞爾的研究發現，44% 的女性的基因變異顯著增加了她們對營養素膽鹼的膳食需求。也許不足為奇的是，試驗結果不一致，而且評價經常報告零結果（見“資料缺陷”）。此外，營養干預的影響可能很微妙：藥物試驗將暴露與未暴露進行比較，而營養試驗則比較較高和較低的暴露，因為每個人都會進食並攝入一些營養素。細微的差異可能很難被發現，並且具有較長的潛伏期。這些限制和考慮加起來，“使得試驗在顯示任何益處時都處於非常不利的地位，”俄勒岡州立大學科瓦利斯分校的萊納斯·鮑林研究所所長、生物化學家巴爾茨·弗雷說。
更清晰的視角
那麼，科學家如何設計研究以得出營養真相呢？希尼在 1 月份發表在《營養評論》上的一篇論文中提出了指導方針。他認為，首先也是最重要的，科學家需要考慮劑量-反應曲線。他說，測量試驗參與者的基線營養狀況並跟蹤隨時間的變化絕對至關重要。他還建議研究人員使用具有相似基線攝入量的參與者。這可能會限制結果的適用範圍，但會使資料更清晰。
測量營養狀況提出了額外的挑戰。以鈣為例：身體會小心地調節血液水平，當攝入量低時，透過從骨骼中提取礦物質來保持血液水平恆定。希尼說，可以透過檢視其他生物標誌物來測量攝入量，例如觸發從骨骼中去除鈣的甲狀旁腺激素，但此類測試可能很昂貴。
研究人員還必須找到準確的方法來評估試驗期間的食物和營養攝入量。 這需要對食物中的營養成分進行更好的估算。弗雷說，美國農業部的國家標準參考營養資料庫被認為是美國食物成分資料的權威來源，它高估了食物中維生素A的含量，因為使用的標準單位沒有考慮營養素的生物利用度。它還遺漏了食物中其他一些維生素的來源。例如，它沒有評估動物產品中發現的25-羥膽鈣化醇（一種維生素D的形式）的含量。
好訊息是，科學家們已經開發出一些技術來改進對營養狀況和攝入量的測量。例如，梅因和她的同事們開發了一種皮膚光譜學方法來評估類胡蘿蔔素的水平。“基本上，你可以零成本做到這一點——在某人的皮膚上掃描30秒，就可以讀出他們的營養狀況，”她說。普渡大學的研究人員正在開發一個智慧手機應用程式來跟蹤食物攝入量。使用者拍攝一盤食物的照片，該應用程式會估算並記錄其營養成分。事實證明，這些估算比自我報告更準確。
研究人員還需要在考慮和解釋混雜因素方面做得更好。希尼說，評論應該旨在回答關於特定人群中特定營養劑量的問題，基本上，它們應該只包括那些“適合合併成一個數據集”的試驗。膳食補充劑辦公室資助了一系列技術報告，以調查營養學中循證綜述相關的挑戰；已經發表了六份。
所以，回到最初的問題。補充劑沒用嗎？目前的研究狀況只能提供模稜兩可的半個答案：“也許有用”對於某些個體、營養素和劑量而言，“也許沒用”對於其他人而言。梅因說：“營養很複雜，我認為我們不一定會找到一種適合所有人的公式。” 但是，正在開發的新工具可能會“真正改變我們看待這個問題的方式”。 最大的問題是，一旦科學家們擁有了所有需要的碎片，他們是否能夠將它們組合起來，建立一個清晰而有凝聚力的畫面。
本文經許可轉載，並於 2014 年 6 月 25 日首次發表。