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如果您身體中的一些軟組織細胞隨機接收到訊號轉變為僵硬骨細胞，會發生什麼？患有進行性骨化性纖維肌炎 (FOP) 的患者就註定要這樣，通常在成年之前就會嚴重殘疾。
這種疾病最初在出生時顯現出來，嬰兒看起來正常，但大腳趾是彎曲的。然而，到兒童早期，身體的一些結締組織——包括肌肉、韌帶和肌腱——已經開始骨化成骨骼，鎖住關節，扭曲姿勢和運動。一些骨骼形成似乎是自發的，而另一些則可能由手術甚至輕微撞擊造成的創傷引起。
FOP 是已知最罕見的遺傳疾病之一，大約每兩百萬人中就有一例，但自發性骨骼發育在更廣泛的人群中相對常見。這種組織系統的奇異轉變，在大多數情況下被稱為異位骨化，可能由脊髓損傷、截肢甚至髖關節手術引起。
艾琳·肖爾 (Eileen Shore) 是賓夕法尼亞大學骨外科研究副教授，自 1991 年以來一直致力於研究這種疾病。“我一直對細胞水平的發育感興趣，”她說。“是什麼改變了細胞，或者是什麼調節細胞遵循特定的細胞命運決定？我們通常從生物體水平考慮發育，但這更多的是一個問題，即是什麼決定了細胞的個性？”
當她發現 FOP 以及賓夕法尼亞大學骨外科教授弗雷德里克·卡普蘭 (Frederick Kaplan) 的工作時，她意識到自己找到了一個謎題，那是一種“細胞分化失調的疾病”，她說。
三年前，她和卡普蘭在《自然·遺傳學》雜誌（《大眾科學》是自然出版集團的一部分）上發表的一篇論文中，確定了導致該疾病的基因突變。今年，肖爾和她的團隊發現了一些關鍵的生物化學步驟，這些步驟導致軟組織細胞轉變為骨骼。研究結果發表在 11 月的《臨床研究雜誌》上。
肖爾說，這一進展預示著為受這種遺傳異常困擾的人們開發新療法的前景良好，並表明“我們非常有希望能夠治療其他型別的骨化。”
[以下是採訪的編輯稿。]
進行性骨化性纖維肌炎 (FOP) 是由基因遺傳突變引起的，還是隨機發生的？
它可以遺傳，但從某種意義上說是隨機的，[即] 它是新突變的隨機發生。主要原因是，即使突變可以遺傳，但大多數患有這種疾病的人沒有孩子。在某些情況下，有人生了孩子——通常在很小的時候——並將疾病遺傳給了一個或多個孩子。
它什麼時候開始？
當患有 FOP 的人出生時，我們沒有任何證據表明已經開始形成骨骼外的骨骼。他們的胚胎髮育非常正常——除了彎曲的大腳趾。骨骼形成通常在五歲左右開始。在某些情況下，它在第一個月開始，而在另一些情況下，有人在 10 歲或稍大一點時開始。
每個病例都相似嗎？
它們中的大多數非常相似。我們分析了許多患者的 DNA，以尋找我們[發現]的基因中的突變。他們中的絕大多數具有相同的核苷酸變化。所有這些患者的 FOP 發展方式都非常相似——就我們在出生時看到的大腳趾畸形而言。到目前為止，在我們檢查過的人中，只有不到 10% 的人具有該突變的變異。他們所有人仍然在同一個基因中發生突變，但突變發生在基因的不同部分。他們的病例有更嚴重的，也有不太嚴重的。
骨骼形成反應是如何觸發的？
突變發生在ACVR1 基因中，該基因產生一種蛋白質，該蛋白質是一種跨越細胞膜的受體——因此受體的一部分在細胞外部，一部分在內部。細胞受體將接收來自外部的訊號，當它結合時，資訊將透過受體傳遞到細胞內的其他蛋白質，[從而] 產生一系列事件來改變基因在細胞中的工作方式。ACVR1 所在的通路是 BMP（骨形態發生蛋白）通路的一部分，長期以來已知該通路可以刺激細胞分化成軟骨和骨骼。
那麼骨骼形成只是自發的嗎？
骨骼形成似乎是自發的，因為許多骨骼形成的例子與任何明顯的創傷無關。或者，它可能是一個相對較小的事件，例如肌腱或肌肉拉伸。它可能是某些在大多數其他人身上不會引起任何其他明顯反應的事情——這些患者可能對類似的事情更敏感。
創傷如何刺激骨骼發育？
那是我們非常感興趣的領域。我們不知道它是如何發生的，[但] 我們懷疑創傷會誘導正常的組織修復反應。組織要麼錯誤地感知訊號，要麼過度刺激[反應]。我們知道，即使這種情況發生在非常低的水平，訊號也會觸發骨骼形成的事件。
目前是否有針對該疾病患者的治療方法或療法？
對於大多數 FOP 患者來說，似乎有效的治療方法是抗炎藥。我們認為它們正在抑制一些與[骨骼形成]相關的早期事件。這不是一種理想的治療方法，因為它並非在所有情況下都有效。顯然需要更好的治療方法。
研究 FOP 是否可以幫助我們更好地理解或治療其他疾病或狀況？
我認為可以，因為這是一種影響軟骨和骨細胞分化的疾病。存在不同的情況——骨質疏鬆症就是一個明顯的例子——在這些情況下，骨骼形成不再正常發生，因此有可能將此應用於理解如何鼓勵細胞產生骨骼。我們還與許多參與組織工程的人員進行了交談，看看：刺激該通路是否可以幫助治癒骨折？
還有更常見的骨骼形成例項，稱為異位骨化。骨骼外骨骼是在髖關節置換手術、頭部創傷或脊髓創傷後相對常見的現象。這對於遭受某些型別的戰爭相關傷害計程車兵來說一直是一個非常大的問題。在許多情況下，異位骨化已在截肢部位形成，使得難以安裝假肢。它實際上確實影響了很多人。據推測，該過程是相同的，並且具有相同的細胞過程。
您最近的研究利用斑馬魚胚胎來檢查分子過程。研究 FOP 的下一步是什麼？
小鼠模型對於理解這種疾病非常重要。我們一直在使用細胞培養模型和斑馬魚作為測定 BMP 對訊號傳導影響的手段，但我們也希望能夠了解突變對組織和器官系統的影響。我們需要能夠在體內研究這一點。我們將繼續使用斑馬魚來開發轉基因模型。藉助小鼠，我們可以進行大量研究，以瞭解是什麼引發了異位骨化。
我們有興趣瞭解突變對骨骼以外組織的影響。它在其他組織或器官的發育中也非常重要。可能這些患者還存在其他潛在的健康問題。它還將使我們更好地瞭解該過程。
FOP 是一種如此罕見的疾病，研究起來是否困難？
以前是很困難。尤其是在創傷誘導骨骼形成時，[所以] 我們無法採集樣本。現在我們已經能夠識別出基因，我們可以使用模型系統來獲得極好的見解。我們將能夠獲取該資訊並驗證，並看到這些過程正在患者身上發生。識別基因突變為我們提供了巨大的機會。
[透過] 識別在疾病發展中重要的特定細胞，我們可以開發更有針對性的療法和治療方法。